Защитные группы в орг химии. Химия защитные группы в органическом синтезе

Транскрипт

1 ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ М. В. ЛИВАНЦОВ Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова PRTETIVE GRUP IN RGANI YNTEI M. V. LIVANTV A brief overview of basic protective groups is presented, and the principles of their use in organic synthesis are shown with the help of concrete examples. Дан краткий обзор основных защитных групп и на конкретных примерах обсуждены принципы их использования в тонком органическом синтезе. ВВЕДЕНИЕ Для избирательной модификации отдельных функциональных групп в сложных молекулах часто прибегают к использованию метода защитных групп. Суть метода заключается во временном обратимом блокировании (защите) тех функциональных групп, которые необходимо сохранить при проведении запланированных химических превращений по другим частям молекулы. При этом реализуется следующая цепочка химических превращений: 1) введение защитной группы (protecting group P) в исходный субстрат; 2) реакция между защищенным субстратом P и используемым реагентом Y; 3) последующее удаление блокирующей группы P и образование продукта Y. P P PY Y P 1 Y 2 3 Метод защитных групп позволяет также снять вопрос о селективности основной реакции. Задача существенно упрощается и сводится к более простой проблеме к селективному введению и удалению защитных групп. Рассмотрим только наиболее часто применяемые защитные группы и обсудим основные принципы их использования для защиты функциональных групп. Более подробные сведения о типах защитных групп можно найти в монографиях . ЗАЩИТА СПИРТОВ И ГЛИКОЛЕВЫХ СИСТЕМ Ливанцов М.В., При проведении запланированных превращений полифункциональной молекулы могут происходить нежелательные процессы с участием гидроксильных групп: ацилирование, алкилирование, окисление, замещение или дегидратация. Метод защитных групп позволяет исключить эти процессы и сохранить гидроксильную группу. Один из наиболее эффективных и распространенных методов защиты гидроксильной группы в спиртах или гликолевых системах заключается в их переводе в простые эфиры или ацетали (кетали). ЛИВАНЦОВ М.В. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ 51

2 Простые эфиры Наиболее часто используют бензильную, трифенилметильную (тритильную) или силильную защиты спиртовых гидроксильных групп. Бензиловые эфиры. Бензильная защита вводится в молекулу спирта действием хлористого или бромистого бензила в присутствии неорганических оснований. Она индифферентна к действию металлоорганических соединений, многих окислителей и восстановителей, устойчива в щелочной и слабокислой средах, но легко расщепляется в условиях каталитического гидрогенолиза: ((((((((((1) Na 2) Br 1) 3 2) (() 1) Li 2) 3 1) 2, Pd, 20 ((Трифенилметиловые эфиры. Трифенилметильная (тритильная) группа широко используется для избирательной защиты пространственно более доступных первичных гидроксильных центров в полиспиртах. Она легко вводится в молекулу спирта действием трифенилметилхлорида в присутствии органических оснований, устойчива в щелочной среде и защищает гидроксильную группу от действия нуклеофильных реагентов. Удаляют тритильную защиту кислотным гидролизом: Tr Ac Ac Tr/Py Ac Ac Tr 80% t (Zn 2 Ac Ac Tr = 3 ; Py = 5 5 N; Ac = Ac Ac Триалкилсилиловые эфиры. В синтетической практике наибольшее распространение нашли триметил- силильная (TM) и трет-бутилдиметилсилильная (TBDM) защитные группы. TM-защита очень лабильна и легко удаляется гидролизом или алкоголизом в мягких условиях: TM TM TM TM TM = Me 3 i Для избирательной защиты первичных гидроксильных групп широко используют гидролитически стабильную объемную трет-бутилдиметилсилильную группу (TBDM). Эта защитная группа селективно удаляется при действии фторид-иона в среде органического растворителя: Ацетали и кетали Me 3 i изб Py K 2 3, Me, 0 Me 3 i (t-bu i TM TM TM (() TBDM = t-bu i Один из лучших традиционных методов защиты гидроксильных групп перевод спиртов в тетрагидропирановые эфиры. Тетрагидропирановые эфиры. Тетрагидропиранильная защита хорошо работает в нейтральной и щелочной средах, индифферентна к действию нуклеофильных Py TBDM(TBDM(Li TBDM(TBDM(() MeLi, ТГФ 4 1) 2) 2 2, Pd/Ba 4 н-bu 4 N F /ТГФ, 0 52 СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, 5, 2001

3 реагентов, легко снимается кислотным гидролизом в мягких условиях: ((Mg TP (TP 1) 2 2) 3 Mg, Et 2 (TP = Существенный недостаток TP-защиты состоит в том, что она не различает первичные, вторичные и третичные гидроксильные группы. На практике часто возникает потребность в субстратах, избирательно защищенных по вторичным или третичным гидроксильным группам в присутствии более реакционноспособного первичного гидроксила. Эта проблема решается следующим образом: TBDM(TP TBDM(н-bu 4 N F /ТГФ, 0 TP (Этилиденовые и бензилиденовые ацетали. Циклические ацетальные защитные группировки этилиденовая и бензилиденовая широко используются в химии сахаров и гликозидов для защиты сразу двух гидроксильных центров. Эти защитные группировки вводятся действием на субстрат соответствующих альдегидов или их ацеталей (обменная реакция) в присутствии кислотных катализаторов и легко удаляются гидролизом в кислой среде: R, R =, R Кроме того, бензилиденовая защита может быть селективно удалена методом каталитического гидрогенолиза: 2, Pd/ Bz Bz Bz = Циклические ацетальные защитные группировки устойчивы в нейтральной и щелочной среде, индифферентны к действию окислителей. В качестве примера приведем синтез D-треозы из D-арабита:, D-Арабит Pb(Ac) 4 D-Треоза Изопропилиденовые кетали. Среди циклических ацетальных (кетальных) методов защиты двух гидроксильных групп в гликолевых системах наибольшую ценность представляет изопропилиденовая защита. 3 = Zn 2 Na, (Me 2 p 2,6 Нагревание Изопропилиденовая защита обладает существенными преимуществами перед этилиденовой и бензилиденовой ЛИВАНЦОВ М.В. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ 53

4 ацетальными защитными группами: а) ее введение не приводит к возникновению в защищаемой молекуле нового хирального центра и образованию диастереомеров; б) она менее лабильна по сравнению с ацетальными группировками и условия ее удаления можно широко варьировать в зависимости от строения защищаемых центров. Эта особенность изопропилиденовой защиты иногда позволяет селективно удалить одну из нескольких защитных групп этого типа, имеющихся в молекуле: p 3, 20 ЗАЩИТА КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ На практике наиболее распространен ацетальный (кетальный) метод защиты карбонильной группы. Ацетали (кетали). Ацетальная защитная группа устойчива в нейтральной и щелочной средах, индифферентна к действию окислителей и нуклеофильных реагентов. Вводится защитная группа действием на карбонильные соединения спиртов или ортоэфиров в присутствии кислотных катализаторов, а удаляется кислотным гидролизом:, Et Et Et Et Et Et 3 Et, газ K, R KMn 4, 2 p 7, 0 1 MgBr 2) 3 Более удобны в работе циклические ацетали. Во-первых, они менее лабильны, а во-вторых, они более полно образуются в условиях равновесной реакции ацетализации карбонильной группы, что позволяет проводить многие дальнейшие превращения молекулы без предварительного выделения ацеталей в чистом виде. 1,3-Диоксолановая защита. 1,3-Диоксолановая защитная группа вводится действием на карбонильные соединения этиленгликоля в присутствии кислотных катализаторов, удаляется кислотным гидролизом: 3 (, 1) 3 ; 2) Возможности ацетального метода защиты карбонильной группы были существенно расширены с использованием серных аналогов этиленгликоля 2-меркаптоэтанола (1,3-оксатиолановая защита) и 1,2-димеркаптоэтана (1,3-дитиолановая защита). 1,3-Оксатиолановая защита. В отличие от 1,3-диоксолановой 1,3-оксатиолановая защита селективно удаляется в нейтральной или слабощелочной среде под действием никеля Ренея эффективного десульфирующего реагента: N (, N Ni Ренея = ; 1) EtMgBr 2) 3 54 СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, 5, 2001

5 1,3-Дитиолановая защита. Селективное удаление 1,3-дитиолановой защиты достигается использованием солей ртути (II) в различных растворителях: ((, (2, g 2 =, g, (Последний пример демонстрирует возможность защиты менее активной кетонной группы в присутствии более активной альдегидной группы. Использование 1,3-дитиолановой защиты позволяет решить еще одну важную синтетическую проблему проблему полного восстановления карбонильной группы в нейтральной среде, когда обычные методы восстановления непригодны., Zn 2 2 /Ni Рене я, Et =, 2 В заключение рассмотрим еще один интересный тип циклических 1,3-дитиоацетальных систем 1,3-дитианы. 1,3-Дитиановая защита. В отличие от других циклических ацетальных систем 1,3-дитиан и 2-алкилзамещенные дитианы легко депротонируются под действием сильных оснований с образованием стабильных карбанионов, которые можно препаративно алкилировать или ацилировать (дитиановый синтез): 1) н-buli, ТГФ, 78 ; 2) 1) BuLi, ТГФ, 78 ; 2) 2, g 2 Таким образом, 1,3-дитиановая защита позволяет не только сохранить карбонильный центр молекулы, но и изменить его окружение. ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ Наиболее простым способом защиты карбоксильной группы является ее перевод в сложноэфирную группу. Метиловые и этиловые сложные эфиры. Метильную и этильную сложноэфирные защитные группировки широко используют при проведении реакций конденсации и С-алкилирования. Удаляются эти защитные группировки в условиях жесткого кислотного или щелочного гидролиза: Et Et ()Et () Et (Et 3, t Et, 2 EtNa, Et 1) Na 2) () 1) Na 2) = 3, t Et, 2 = (Et =(трет-бутиловые эфиры. трет-бутильная сложноэфирная группировка устойчива к действию оснований, но легко удаляется ацидолизом в мягких условиях. Эту защитную группу используют в случаях, когда нельзя проводить щелочной гидролиз: 2 N (Bu-t Na 2 N (Bu-t 2 N 2 =(, 2 2 Бензиловые эфиры. Основное достоинство бензильной сложноэфирной защиты возможность ее селективного удаления каталитическим гидрогенолизом: 3 N 3 N Bu-t 2 /Pd =(, 3 N 3, t Bu-t ЛИВАНЦОВ М.В. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ 55

6 Триметилсилиловые эфиры. Триметилсилиловые эфиры легко образуются при взаимодействии карбоновых кислот с триметилхлорсиланом в присутствии органического основания. Это самая лабильная сложноэфирная защитная группа, ее удаляют гидролизом или алкоголизом в нейтральной среде при комнатной температуре. ЗАЩИТА АМИННЫХ N 2 - И NR-ГРУПП Актуальность защиты N 2 - и NR-аминных центров обусловлена их высокой основностью и нуклеофильностью, а также их чувствительностью к окислению. В литературе имеется множество примеров защиты N -связей в разных областях современной органической химии. Защита N -связей в аминокислотах. Пептидный синтез Стратегическая цель пептидного синтеза обеспечение определенной последовательности аминокислотных остатков в молекуле пептида. Эта цель достигается использованием на определенных этапах пептидного синтеза защиты одних и активации других функциональных групп. Классический подход к синтезу пептидов проиллюстрируем на примере получения дипептида глицилаланина. Защита аминогруппы карбоксикомпоненты N 3 () ()N N-защищенный глицин В данном случае использована бензилоксикарбонильная защитная группа (карбобензоксигруппа). Кроме карбобензоксигруппы для защиты аминогруппы в аминокислотах широко используется трет-бутоксикарбонильная группа, которая селективно удаляется действием трифторуксусной кислоты или хлористого водорода в подходящем растворителе: Активация карбоксигруппы 1) 2, 2) 2 (()N 3 3 N N 3 При этом карбоксикомпонента превращается в более реакционноспособный смешанный ангидрид. Для акти- (()N ()N Et ()N ()Et вации карбоксильной группы можно также использовать хлористый тионил и дициклогексилкарбодиимид. Защита карбоксигруппы аминокомпоненты Защита карбоксигруппы в пептидном синтезе достигается ее превращением в сложноэфирную группу (см. предыдущий раздел). N 3 Et Образование амидной связи Удаление защитных групп. Защиты амино- и карбоксигрупп подбирают таким образом, чтобы они могли селективно отщепляться независимо одна от другой, что позволит наращивать пептид с любого конца: Классический синтез полипептидов включает огромное число экспериментальных операций, в том числе операций по выделению и очистке продуктов на каждой стадии. В настоящее время для синтеза полипептидов используют более совершенные методы . Защита N-связей в алифатических и ароматических аминах N 2 Et 2 ()N ()Et N 2 Et 2, Et ()N N Амидная связь ()N NEt N 2 NEt N 3 N Et 1) 2, ; 2) 3 Et 2 /Pd 2, В синтетической практике довольно часто аминогруппы защищают ацилированием: 56 СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, 5, 2001

7 N 2 (ХИМИЯ Последняя схема представляет собой один из методов синтеза сульфаниламида (белого стрептоцида), лекарства антимикробного действия. 2 N N() N 3 N() 2 N N 2 1) 3, t 2), 2 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Многообразие структурных типов защитных групп, простота методов их селективного введения или удаления сделали метод защитных групп важным инструментом тонкого органического синтеза. Метод защитных групп находит широкое применение во многих областях современной органической химии, но наиболее ярко ценность этого метода прослеживается, пожалуй, в области пептидного синтеза. В случае ароматических аминов дезактивация аминогруппы ацилированием не только защищает ее от окисления, но и позволяет контролировать степень и селективность электрофильного замещения. Большинство реакций электрофильного замещения в ацетанилиде протекает по пара-положению бензольного ядра: N() N() 2 3 N 3 2 4, N 4 N() 2 N 2 1) 3 2 2), 2 N 2 2 N 2 ЛИТЕРАТУРА 1. Защитные группы в органической химии / Под ред. Дж. Мак-Оми. М.: Мир, с. 2. Бочков А.Ф., Смит В.А. Органический синтез. М.: Наука, с. 3. Kocienski P.J. Protecting Groups. tuttgart: Thieme, p. 4. Greene T.W. Protective Groups in rganic ynthesis. N.Y.: John Wiley and ons, p. 5. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. М.: Медицина, с. Рецензент статьи Г.В. Лисичкин * * * Михаил Васильевич Ливанцов, кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии химического факультета МГУ. Область научных интересов химия кремний- и фосфорорганических соединений. Автор более 160 публикаций и 38 изобретений. ЛИВАНЦОВ М.В. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ 57

СПИРТЫ Функциональная группа - гидроксил О; суффикс - ол Классификация по числу гидроксильных групп (атόмность): 1. Одноатόмные спирты (алканолы). 2. Двухатомные спирты (диолы или гликоли); 3. Трехатомные

ПРОГРАММА вступительных испытаний в магистратуру по направлению 18.04.01 «Химическая технология» Магистерская программа «Химия и технология продуктов тонкого органического синтеза» 1. Сульфирование. Цель

В.Н. Лисицын Химия и технология ароматических соединений: учебное пособие Издательство: ДеЛи, 2014. 391 с. ISBN: 978-5-905170-61-4 Описаны основные методы синтеза и технологии ароматических соединений

Доцент, к.б.н. Егорова В.П. Лекция 26 Лекция 26 Классификация симметричный кетон симметричный кетон Лекция 26 Номенклатура альдегидов Лекция 26 Номенклатура кетонов Лекция 26 Продукты реакции озонолиза

Доцент, к.б.н. Егорова В.П. Лекция 28 Функциональные производные карбоновых кислот Функциональные производные карбоновых кислот R - C = O ONa соль карбоновой кислоты R - C = O Cl галогенангидрид кислоты

Фоксфорд.Учебник Химические свойства карбонильных соединений 11 класс Химические свойства альдегидов и кетонов Альдегиды - химически активные соединения. Их высокая реакционная способность связана с наличием

Фонд оценочных средств для проведения промежуточной аттестации обучающихся по дисциплине (модулю): Б1.В.ОД.31 Органический синтез Общие сведения 1. Кафедра Естественных наук 2. Направление подготовки 44.03.05

Азотсодержащие органические соединения: амины, нитропроизводные, аминокислоты 1 Амины N 2 N 2 - аминогруппа 3 N 2 метиламин 3 N 2 3 метилэтиламин 3 3 N 2 3 N триметиламин анилин (фениламин) Классификация

11. Альдегиды и кетоны 11.1.* Соединение состава С 6 10 взаимодействует с цианистым водородом, этиленгликолем, гидроксиламином и фенилгидразином; при восстановлении дает 3-метилпентанол-2; в щелочной среде

Органическая химия Курс лекций для студентов фармацевтического факультета Бауков Юрий Иванович профессор кафедры химии Белавин Иван Юрьевич профессор кафедры химии Российский национальный исследовательский

Лекция 18 Алифатическое нуклеофильное замещение Errando discimus Мы учимся на ошибках Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода в алкилгалогенидах, как метод создания связи углерод-углерод,

16. Гетероциклические соединения 16.1. Соединение А может быть получено из фурфурола по схеме, приведенной ниже: C C 2 C 2 l 2 3 ам необходимо: а) предложить способ синтеза фурфурола из доступного сырья;

1,2-дикарбонильные (α-дикарбонильные) 1,3-дикарбонильные (β-дикарбонильные) НОМЕНКЛАТУРА 2-оксопропаналь (4E)-4-метилгекс- 4-ен-2,3-дион 1-фенилпропан- 1,2-дион 2-ацетилбензальдегид пентан-2,4-дион ацетилацетон

Защитные группы в органическом синтезе Необходимость использования защитных групп 1). Не все функциональные группы совместимы в одной молекуле. Дикетопиперазин 2). Один и тот же реагент может взаимодействовать

Доцент, к.б.н. Егорова В.П. ЛЕКЦИЯ 22 СПИРТЫ Классификация по числу ОН-групп Классификация по структуре углеводородного радикала Номенклатура спиртов В названиях одноатомных спиртов гидроксильная группа,

Экз. билета 1 1. Место химии среди других естественных наук. Взаимодействие физики и химии. Особенности химии как науки. Основные теории химии. Химическая номенклатура. 2. Причины многообразия органических

ЕСТЕСТВОЗНАНИЕ. ХИМИЯ. ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ. Кислородсодержащие органические соединения Кислородсодержащие органические соединения Кислородсодержащие органические соединения - это производные углеводородов

Лекция 6 Карбоновые кислоты и их производные -4 Будь же настойчив и тверд Цель от тебя не уйдет. Овидий сложноэфирная конденсация. Ацетоуксусный эфир и его использование в синтезе. Кето-енольная таутомерия

Задания В8 по химии 1. Метиламин может взаимодействовать с 1) пропаном 2) хлорметаном 3) кислородом 4) гидроксидом натрия 5) хлоридом калия 6) серной кислотой Метиламин - первичный амин. За счет неподеленной

Доцент, к.б.н. Егорова В.П. ЛЕКЦИЯ 23 МНОГОАТОМНЫЕ СПИРТЫ Многоатомные спирты Классификация по положению ОН группы вицинальный диол геминальный диол Многоатомные спирты (полиолы) Классификация по числу

Органическая химия Курс лекций для студентов фармацевтического факультета Бауков Юрий Иванович профессор кафедры химии Белавин Иван Юрьевич профессор кафедры химии Российский национальный исследовательский

Перечень вопросов к дифференцированному зачету Дисциплина ОП.09 Органическая химия, Специальность 33.02.01 «Фармация», группа 251 семестр 4 1. Перечислите и поясните основные положения теории химического

Получение одноатомных спиртов. 1. Гидратация алкенов (промышленный способ). Реакция протекает под воздействием фосфорнокислого катализатора и при пропускании через пары воды: Реакция идет по правилу Марковникова,

Лекция 14 Органическая химия весенний семестр 2017 План лекции: 1. Алкилгалогениды, спирты, эфиры, амины (продолжение): - Реакции нуклеофильного замещения (S N 1, S N 2) - Сравнение свойств спиртов и фенолов

11. Предельные одноатомные и многоатомные спирты, фенолы Предельные спирты функциональные производные предельных углеводородов, в молекулах которых содержится одна или несколько гидроксильных групп. По

Лекция 4 Карбоновые кислоты и их производные -2 Трудись для того чтобы наслаждаться. Ж.-Ж. Руссо Тетраэдрический механизм взаимодействия нуклеофилов с карбоновыми кислотами и их произвоными. Реакция карбоксилатов

Лекция 5 Карбоновые кислоты и их производные -3 Труд освобождает нас от трех великих зол: скуки, порока и нужды. Вольтер Сложные эфиры. Методы получения: этерификация карбоновых кислот (механизм), ацилирование

Лекция 27 Карбонильные соединения. Реакции со спиртами и аминами Usus magister egregious Опыт превосходный учитель Реакция Анри, взаимодействие альдегидов и кетонов с алифатическими нитро-соединениями.

Требования к уровню подготовки обучающихся: В результате изучения химии на базовом уровне обучающийся должен знать / понимать важнейшие химические понятия: вещество, химический элемент, атом, молекула,

Лекция 8 Амины. Синтез и свойства Трудности впереди. Вергилий Классификация, изомерия, номенклатура аминов. Методы получения: алкилирование аммиака и аминов по Гофману, фталимида калия (Габриэль), восстановление

Получение аминов. 1. Алкилирование аммиака (основной способ), который происходит при нагревании алкилгалогенида с аммиаком: Если алкилгалогенид в избытке, то первичный амин может вступать в реакцию алкилирования,

Министерство образования и науки РФ Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Кафедра химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского

Четверть 1 Органические вещества это вещества, содержащие углерод. Раздел химии, изучающий соединения углерода, называется органической химией. Вещества, имеющие одинаковый состав и одинаковую молекулярную

С п и р т ы R Функциональные г р у п п ы Функц. группа Класс органических веществ Гидроксил Карбонил Карбоксил C С п и р т ы и фенолы Альдегиды Кетоны C Карбоновые кислоты Пример 3 C C 2 C 2 3 C C C 3

СОДЕРЖАНИЕ ПРОГРАММЫ Раздел 1. Химический элемент Тема 1. Строение атомов. Периодический закон и периодическая система химических элементов Д.И. Менделеева. Современные представления о строении атомов.

ЕГЭ по химии: трудные вопросы органической химии Вебинар 5. Спирты, фенолы М.А.Ахметов, доктор педагогических наук, кандидат химических наук, профессор кафедры методики естественнонаучного образования

Доцент, к.б.н. Егорова В.П. Лекция 31 Структурные формулы Классификация по природе углеводородного радикала Четвертичные аммониевые соли и основания Классификация аминов в зависимости от природы углеводородного

Возможности УМК «Химия» В.В. Еремина для развития познавательной активности и творческих способностей учащихся на примере учебника 10 кл. (углубленный уровень) темы «Карбоновые кислоты. Амины. Аминокислоты.

Тема 23. Амины. Аминокислоты и пептиды Содержание темы: Амины, их классификация и номенклатура. Способы получения и химические свойства аминов. Анилин, его электронное строение. Зависимость основных свойств

БИЛЕТЫ ПО ХИМИИ 10-11 КЛАСС. БИЛЕТ 1 1. Периодический закон и периодическая система химических элементов Д.И. Менделеева на основе представлений о строении атомов. Значение периоди- ческого закона для

Номенклатура Изомерия Свойства Получение Белки Аминокислоты органические бифункциональные соединения, в состав которых входят карбоксильные группы СООН и аминогруппы -NH 2. Общая формула предельных аминокислот

Вариант 1 1. Получите изопропанол из соответствующего: а) алкена, б) галогенопроизводного, в) кетона. 2. Напишите реакции изопропанола со следующими реагентами: а) К, б), 140 0, в) PCl 5. 3. Получите фенол

Вопросы для подготовки к экзаменам Теоретические основы органической и элементоорганической химии: 1. Теория химического строения А.М. Бутлерова. sp 3, sp 2, sp гибридизация углеродного атома. Типы химических

11 класс Вариант 2 Задание 1 Концентрированную серную кислоту добавили к кристаллическому хлориду калия, в результате чего образовалась кислая соль и выделился газ. Полученный газ ввели в реакцию порошком

11. Азотсодержащие органические соединения 11.1. Нитросоединения. Амины Очень важны в народном хозяйстве азотсодержащие органические вещества. Азот может входить в органические соединения в виде нитрогруппы

V.3. Нуклеофильное присоединение по кратным связям 1 орбиталь нуклеофила с неподеленной парой электронов НСМО π НСМО π ВЗМО π ВЗМО π C=C связывающее взаимодействие равно антисвязывающему C= связывающее

10. Амины, азосоединения, соли диазония 10.1. Расположите соединения в ряд в порядке увеличения основности: а) аммиак; б) метиламин; в) диметиламин; г) ацетанилид; д) анилин; е) пара-нитроанилин; ж) мета-аминоанизол;

Доцент, к.б.н. Егорова В.П. Лекция 21 МЕТАЛЛОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Металлорганические соединения Структура связи металл-углерод Металлоорганические соединения органические соединения, в молекулах которых

Лекция 23 Защитные группы (Protective groups Pg) Не люби спать, чтобытебенеобеднеть; держи открытыми глаза свои, и будешь досыта есть хлеб. Библия Защитные группы. Основные понятия. Основные типы защищаемых

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ТЕМА 4. КИСЛОРОДОСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ 4.3. КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ 4.3.2. ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Функциональные производные карбоновых кислот содержат модифицированную

АМИНОКИСЛОТЫ. ПЕПТИДЫ. БЕЛКИ Аминокислотами называются карбоновые кислоты, в углеводородном радикале которых один или несколько атомов водорода замещены аминогруппами. В зависимости от взаимного расположения

Окислительновосстановительные реакции в органической химии Автор-составитель: Раевская М.В. Степень окисления Степень окисления соответствует заряду, который возник бы на атоме данного элемента в химическом

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ТЕМА 2. ОСНОВНЫЕ КЛАССЫ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 3. ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ Это органические соединения, образующиеся при замене атомов водорода

Министерство образования и науки Российской Федерации ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «САРАТОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕННЫЕ РЕАКЦИИ 1. Реакция Вагнера Е.Е. Окисление алкенов в цис - α - гликоли действием разбавленного раствора перманганата калия в щелочной среде (гидроксилирование): 3 - = - 3 KMn 4 2 - бутен Na водн.

I и II разделы 1. Классификация, номенклатура органических соединений. Теория строения органических соединений А.М. Бутлерова. Типы связей в органических соединениях. 2. Алканы. Гомологический ряд алканов.

Химия и жизнь Решение задачи 1 (А. В. Бачева) 1. Исходя из того, что глюкоза это альдогексоза, для изображения N- ацетил-d-глюкозамина в проекции Фишера надо нарисовать сверху альдегидную группу, затем

ÓÄÊ 373.167.1:54 ÁÁÊ 24ÿ7 Ì 55 Ì 55 Ìåøêîâà Î. Â. ÅÃÝ. Õèìèÿ: óíèâåðñàëüíûé ñïðàâî íèê / Î.Â. Ìåøêîâà. Ì. : ßóçà-ïðåññ, 2013. 352 ñ. (ÅÃÝ. Óíèâåðñàëüíûé ñïðàâî íèê). ISBN 978-5-99550-658-4 Ñïðàâî íèê

12. Карбонильные соединения. Карбоновые кислоты. Углеводы. Карбонильные соединения К карбонильным соединениям относятся альдегиды и кетоны, в молекулах которых присутствует карбонильная группа Альдегиды

14. Нитросоединения 14.1.* Соединение (C 3 7 2) реагирует с a 2 в кислой среде с образованием нерастворимого в водных растворах щелочей соединения. Соединение А растворяют в водном растворе a и добавляют

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровский государственный университет» Химический

Программа лекционного курса «Общая химия» для студентов физического факультета МГУ (2 семестр, 15 лекций) СОДЕРЖАНИЕ ЛЕКЦИЙ Раздел I. Основные понятия и законы химии 1. Основные представления о химии 1.

ЕГЭ по химии: гидролиз Молчанова Галина Николаевна К.х.н. учитель химии МОУ Котеревская СОШ 1 задания в работе Проверяемые элементы содержания Уровень сложности задания Макс. балл 8 Характерные химические

АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ (АМИНЫ) Амины - производные аммиака, полученные замещением атомов водорода на углеводородные радикалы. В зависимости от числа радикалов различают первичные (R NH 2), вторичные

МОНОГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ I. Моногалогенопроизводные, галоидные алкилы. Классификация: по типу атома углерода при галогене. 1-бромбутан, п первичные C 3 -C 2 -C 2 -C 2 - бромистый н-бутил (по типу углеводородного

Задания второго теоретического тура ХИМИЯ И ЖИЗНЬ Задача 1 Пептиды: синтез и определение последовательности аминокислот. «Белки это ключевые компоненты всех живых организмов Если мы хотим понять и научиться

Эта глава (посвящена рассмотрению основных особенностей шспользования защитных групп в синтезе. Она не претендует на исчерпывающее раскрытие этой темы, и будут приведены лишь некоторые (примеры.

10.1. Стратегия

В ходе синтеза часто необходимо провести превращение в одном месте, в то время как другой реакционноспособный участок должен остаться неизмененным. Для «выполнения этого используются два основных метода. Один из них, на который мы в основном, если не всегда, ссылались в предыдущих главах, состоит в тщательном выборе селективного реагента и (или) условий проведения реакции. Другой способ, который мы рассмотрим теперь подробно, предполагает такую временную модификацию участка, на котором реакция нежелательна, что он остается неизмененным в течение реакции на другом участке молекулы. В конце же реакции можно легко регенерировать лервоначальную группу. Группа, модифицирующая функцию, известна иод названием защитной группы.

Таким образом, черты, которые должны быть присущи идеальной защитной группе, следующие: 1) труппа вводится в мягких условиях; 2) группа стабильна в условиях проведения реакции, необходимой для проведения трансформации на других центрах; 3) труппа удаляется в мягких условиях. В некоторых случаях можно смягчить последнее условие и допустить возможность превращения защитной группы непосредственно в другую функциональную группу. Рассмотрим теперь, как можно удовлетворить эти условия на примере защиты гидроксильных групп. Коснемся также вопроса защиты амино- и карбонильных групп. Дополнительные примеры будут приведены в гл. 14.

ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ , временно вводятся в орг. соед. для сохранения при хим. реакциях определенных реакц. центров. 3. г. должны отвечать след. требованиям: а) избирательно защищать (блокировать) определенные функц. группы; б) быть устойчивыми к намеченным превращ. молекулы; в) избирательно удаляться, регенерируя исходную группу в условиях, когда остальные части не изменяются. 3. г. вводят с помощью реакций замещения, присоединения, и др. Для осн. функц. групп (ОН, СО, СООН, NH 2 , NHR, SH) известно более 1200 защитные группы Очень часто защитные группы используют в пептидных синтезах; благодаря их использованию осуществлен полный синтез мн. сложных орг. молекул, например, . бычьей . Ниже приведены наиб. распространенные защитные группы Алкильные и близкие к ним по строению группы защищают ОН, СООН, SH с образованием соотв. . и сульфидов. Способы удаления таких 3. г.: метильной - действием ВВr 3 , Me 3 SiI с гидроксильной или щелочным с карбоксильной группы; аллильной - в с послед. гидролизом; b-метоксиэтоксиметильной СН 3 ОСН 2 СН 2 ОСН, -обработкой кислотами Льюиса, такими, как ZnBr 2 , TiCl 4 ; метилтиометильной CH 3 SCH 2 - действием Hg, Ag, Сu. Арилалкильные группы защищают NH 2 (NHR), ОН, СООН, SH с образованием соотв. замещенных . простых и сложных эфиров, сульфидов. Примеры таких 3. г.: бензильная - легко удаляется в условиях . п -метоксибензильная селективно снимается при 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном, трифенилметильная - наряду с гидрогенолизом удаляется в кислой среде. Гетероциклич. группы используют для защиты ОН и SH с образованием смешанных ацеталей и тиоацеталей. Тетрагидропиранильная и тетрагидрофурильная 3. г. устойчивы к действию металлоорг. реагентов и легко удаляются при действии кислот; тетрагидротиопиранильная и тетрагидротиенильная устойчивее к кислотам, однако легко гидролизуются в присутствии Hg и Ag. Алкилиденовая и арилалкилиденовая группы защищают первичные амины, 1,2- и 1,3-диолы с образованием соотв. азометинов, циклич. ацеталей и кеталей. Такие защитные группы , например, метиленовая, этилиденовая, изопропилиденовая, бензилиденовая и ее аналоги, легко удаляются при кислотном гидролизе. Ацильные группы защищают ОН, NH 2 (NHR), SH с образованием сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, тиоэфиров, уреидов. Эти группы, например, формильная, ацетильная, бензоильная, пивалоильная, 1-адамантоильная, достаточно устойчивы в кислой среде и легко снимаются действием оснований или LiAlH 4 . Адамантоильная группа, в отличие от остальных ацильных, устойчива к действию магний- и литийорг. соединений. Алкоксикарбонильные группы близки по свойствам к ацильным. N-Фенилкарбамоильная группа более устойчива к щелочному гидролизу. Силильные группы защищают ОН, SH, NH 2 (NHR), СООН, образуя силиловые эфиры и силилзамещенные амины. Триметил-, триэтил-, триизопропил-, трет -бутилметил-, трет -бутилдифенилсилильные группы (в этом ряду увеличивается устойчивость в условиях кислотного гидролиза) легко удаляются при действии фторид-аниона; последние две из перечисленных силильных групп - одни из наиб. универсальных и наиб. часто используемых защит ОН. Алкоксильные и близкие к ним по строению группы защищают карбонильную ф-цию, образуя ацетали и дитиоацетали, в т. ч. циклические. Такие защитные группы , например, диметокси-, диэтокси-, этилендиокси- и пропилендиоксигруппы, удаляют кислотным гидролизом, причем циклич. защитные группы более устойчивы, а скорость гидролиза пропилендиоксигруппы выше, чем этилендиоксигруппы. Ди(метилтио)-, ди(бензилтио)-, этилендитио- и пропилендитиогруппы гидролизуются в нейтральных условиях в присутствии Hg, Ag, Cu. Азотсодержащие группы защищают карбонильную ф-цию с образованием оксимов, гидразонов, азометинов, карбоксильную - с образованием гидразидов; указанные производные удаляются действием кислот. Лит.: Защитные группы в органической химия, пер. с англ., М., 1976; Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, N.Y., 1981, В . Г. Яшунский.

Выберите первую букву в названии статьи.

Сама по себе идея применения защитных групп известна в общей орга­нической химии. Вот классический пример. Нужно пронитровать анилин и получить n-нитроанилин. Азотная кислота - сильный окислитель, а анилин легко окисляется. Следовательно, нитровать его непосредственно нельзя. По­этому аминогруппу анилина предварительно защищают: превращают в аце­тат, гораздо более устойчивый к окислителям, затем нитруют и в заключение удаляют защиту с аминогруппы щелочным гидролизом:

Здесь все просто. Анилин содержит два весьма различных по характеру реакционных центра - аминогруппу и ароматическое ядро. Поэтому избира­тельно защитить один из них не составляет проблемы. Продукт реакции - п-нитроанилин – весьма устойчивое соединение и легко переживает условия достаточно жесткого щелочного гидролиза. Следовательно, удаление защиты также не вызывает затруднений. В химии углеводов дело обстоит несравнен­но сложнее. Прежде всего, здесь функциональные группы весьма сходны, так что ввести защиту избирательно - а в этом весь смысл такой операции -весьма непросто. Таких групп в молекуле несколько (чтобы не сказать мно­го), а защитить нужно все, кроме одной двух. Понятно, что это обстоятельст­во, вообще говоря, не упрощает задачу. Наконец, сами углеводы и практиче­ски все их производные - соединения достаточно высоко реакционноспособные. Из-за этого возможности воздействий, пригодных для удаления защит на заключительных стадиях, а следовательно, типы применяемых защитных групп жестко ограничены.

Основные требования к защитным группам достаточно очевидны. Во-первых, они должны допускать избирательное введение. Во-вторых, сами защиты должны быть вполне устойчивы в условиях основной реакции. В-третьих, защиты должны допускать удаление в условиях, обеспечивающих сохранность как самой углеводной структуры, так и, разумеется, результатов главной реакции, ради осуществления которой и возводились защитные со­оружения. Наконец, не столь принципиально, но весьма немаловажно, чтобы реакции введения и удаления защитных групп проходили с высокими выхо­дами: иначе весь многостадийный синтез будет сопряжен со слишком значи­тельными потерями.

Из всего перечисленного наибольшие затруднения вызывает избира­тельное введение. Здесь нет каких-то разработанных правил, следуя которым можно механически выбрать необходимую последовательность превращений и типы защитных групп. Тем не менее есть ряд хорошо разработанных реак­ций, ведущих к образованию защит, и ряд принципов обеспечения их региоспецифичности. Так что сейчас грамотный синтетик может составить реаль­ный план синтеза, ведущего к избирательному освобождению любой функ­циональной группы в любом моносахариде. Но, подчеркнем еще раз, это не механическое применение готовых правил, а творческий процесс, требую­щий тщательного учета задач конкретного синтеза и выбора оптимальной схемы из ряда возможных. Поэтому не будем пытаться дать, так сказать, ал­горитм для избирательной защиты функций, а опишем лишь некоторые эле­ментарные приемы, применяемые в химии углеводов для этой цели.

Рассмотрим D-глюкозу. Пусть нам надо защитить все гидроксильные группы, кроме гидроксила при С-6. Такая задача сравнительно проста, так как интересующий нас гидроксил первичный и заметно отличается по реак­ционной способности от остальных гидроксилов в молекуле - вторичных спиртовых и полуацетального. Эту повышенную реакционную способность и используют на ключевой стадии синтеза. Глюкозу обрабатывают трифенил- метилхлоридов (тритилхлоридом, как его часто сокращенно называют) в пи­ридине. При реакции тритилхлорида со спиртами образуются простые тритиловые эфиры. Тритильная группа весьма объемиста, поэтому тритилирование пространственно более затрудненных вторичных спиртов проходит медлен­но, тогда как первичные тритилируются легко. Благодаря этому тритилиро­вание глюкозы проходит с высокой избирательностью и ведет к образованию тритилового эфира 12. Все остальные гидроксилы можно далее защитить ацетилированием уксусным ангидридом в пиридине. В полученном произ­водном 13 все функциональные группы защищены, но защищены по-разному. Тритиловый эфир может быть разрушен кислотным гидролизом в таких условиях, которые не затрагивают сложные эфиры - ацетаты. Продук­том такого гидролиза является тетраацетат 14, в котором свободен единст­венный гидроксил - при С-6.

Обратите внимание, каким парадоксальным путем идет этот синтез: для того, чтобы избирательно освободить гидроксил при С-6, мы начинаем с того, что его защищаем. И тем не менее конечная цель достигается весьма успешно. Пример характерен в двух отношениях: во-первых, химия углево­дов в части логики введения избирательных защит полна таких парадоксов, а во-вторых, использование избирательного тритилирования является общим (что редко в этой области) методом освобождения первичного гидроксила в сахарах.

Другой участок в молекуле моносахарида, также обладающий специ­фическими свойствами,- это гликозидный центр. Для его избирательной за­щиты чаще всего применяют синтез низших гликозидов, в простейшем слу­чае путем катализируемой кислотами конденсации моносахаридов со спир­тами (синтез гликозидов по Фишеру). Наиболее распространенные произ­водные для этой цели - метилгликозиды, каковы, например а-метил-D-глюкопиранозид (15), α-метил-D-рамнопиранозид (16) или β-метил-L-арабинопиранозид (17). Для расщепления метил-гликозидов необходимо произвести достаточно жесткий кислотный гидролиз или ацетолиз, что не всегда приемлемо по условиям устойчивости основного продукта. Чтобы из­бежать этого осложнения, пользуются бензил-гликозидами (например, (β-бензил-D-галактопиранозидом (18)), в которых защита может быть удалена в специфических условиях путем гидрогенолиза над палладиевым катализато­ром (см. схему).

Наибольшие трудности возникают при необходимости избирательной защиты части вторичных Гидроксилов моносахаридов, так как эти группы обладают наиболее близкими химическими свойствами. Чаще всего ключе­вой стадией в таких синтезах является образование тех или иных ацеталей или кеталей. Как известно, альдегиды и кетоны способны легко конденсиро­ваться со спиртами в присутствии кислотных катализаторов с образованием ацеталей или кеталей 19. Если в реакцию вводят двухатомный спирт с под­ходящим расположением гидроксильных групп, то такая реакция приводит к аналогично построенным циклическим производным типа 20. Ацетали и ке-тали расщепляются кислотным гидролизом в сравнительно мягких условиях и весьма устойчивы к щелочам, что делает их пригодными в качестве защит­ных групп в многочисленных типах синтезов.

Для того, чтобы циклические производные типа 20 могли образовы­ваться достаточно легко, необходимо соблюдение определенных требований к структуре исходного двухатомного спирта. Две его гидроксильные группы не должны быть расположены слишком далеко одна от другой, так как в про­тивном случае вероятность замыкания цикла резко падает и реакция идет предпочтительно межмолекулярно с образованием линейных олигомеров. Кроме того, возникновение циклической системы не должно вызывать значительных дополнительных напряжений в остальной части молекулы.

По этим причинам возможность образования циклических ацеталей или кеталей подчиняется жесткому контролю со стороны всей структуры, стереохимии и конформации субстрата. В результате реакции, ведущие к та­ким алкилиденовым производным, протекают весьма избирательно и затра­гивают не все, а лишь вполне определенные гидроксильные группы моноса­харида или его частично защищенного производного. Таким образом, введе­ние алкилиденовых группировок позволяет резко нарушить монотонность функциональных групп исходных соединений и создает основу для разнооб­разных способов избирательной защиты спиртовых гидроксилов .

В многостадийном синтезе, как правило, приходится иметь дело с полифункциональными соединениями. При этом возникают две проблемы.
1) Не все функциональные группы совместимы в одной молекуле. Так, например, эфир -аминокислоты неустойчив - он легко образует гетероцикл (дикетопиперазин) наряду с полимером:

Нельзя получить магний- или литийорганическое соединение, содержащее в молекуле карбонильную функцию, и т.д.

2) Один и тот же реагент может взаимодействовать с разными функциональными группами.

В рассмотренных ситуациях используют избирательную блокаду тех или иных функциональных групп, создавая так называемые защитные группы, маскирующие данную функцию. Так, например, реакция Кневенагеля между ванилином и малоновой кислотой осложняется другими реакциями, связанными с наличием фенольной ОН-группы. Поэтому ОН-группу ванилина блокируют, "защищают" .

Таким образом, задача использования защитных групп включает два момента: создание защитной группы и удаление, после проведения необходимых изменений в молекуле.

Одну и ту же функциональную группу можно защитить различными способами. Вот, например, некоторые способы создания и удаления защитных групп для спиртов:

Конкретную защитную группу выбирают с учетом реагентов и условий реакции так, чтобы в этих условиях защитная группа не разрушалась.

Например, группа ТНР устойчива в щелочных условиях (рН 6-12), но неустойчива к водным растворам кислот и к кислотам Льюиса. ТНР группа относительно устойчива к действию нуклеофилов и металлоорганических соединений, к гидридам, гидрированию и действию окислителей.

Одной из наиболее популярных защитных групп для спиртов является трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) группа. Эфиры спиртов с этой группой устойчивы к действию многих реагентов, причем защитная группа легко удаляется в условиях, не затрагивающих другие функциональные группы. TBDMS защита приблизительно в 10 4 раз более устойчива к гидролизу, чем триметилсилильная (TMS) защита.

Здесь нет нужды подробно останавливаться на использовании различных защитных групп, поскольку в настоящее время имеются исчерпывающие монографии на эту тему . Большое достоинство монографий - наличие в них корреляционных таблиц, позволяющих предсказать поведение данной защитной группы в тех или иных условиях.

Сейчас выработаны определенные стратегии, позволяющие использовать защиту различных групп в процессе данного синтеза. Эти подходы изложены в обзоре .

В настоящее время выделяют две основные стратегические линии при использовании защитных групп: а) принцип "ортогональной стабильности" и б) принцип "модулированной лабильности". Эти принципы относятся к тем случаям, когда в процессе синтеза одновременно используются несколько различных защитных групп.

Принцип ортогональной стабильности требует, чтобы каждая из используемых защитных групп удалялась в таких условиях, в которых остальные защитные группы остаются без изменений. В качестве примера можно привести сочетание тетрагидропиранильной, бензоильной и бензильной групп.

При таком подходе данную защитную группу можно удалить на любой стадии синтеза.

Принцип модулированной лабильности подразумевает, что все используемые защитные группы удаляются в сходных условиях, но с различной легкостью, например:

При этом наименее кислотно-чувствительную метоксиметильную защитную группу нельзя удалить, не затронув остальные защитные группы.

В настоящее время в арсенале химика-синтетика имеется большое число различных защитных групп. Однако, синтез надо стремиться планировать так, чтобы обойтись либо совсем без защитных групп, либо свести их применение к минимуму. Здесьуместнопривестиоченьважнуюфразуизобзора : "The best protecting group is no protecting group".("Самая лучшая защитная группа - отсутствие защитной группы")

Следует помнить, что использование защитных групп в синтезе требует дополнительных операций. Это удлиняет и удорожает синтез. Кроме того, применение защитных групп, как правило, отрицательно сказывается на выходе целевого продукта.

Как уже было сказано, в ходе анализа надо использовать как можно больше стратегических подходов. Однако, часто одна из стратегических линий оказывается основной, определяющей в анализе (и, соответственно, в синтезе). Рассмотрим в качестве примера анализ молекулы луцидулина - алкалоида, содержащегося в некоторых видах плаунов (Lycopodium ).

Наличие в молекуле луцидулина группировки

легко создаваемой реакцией Манниха, однозначно подсказывает первое расчленение, дающее значительное упрощение структуры:

По существу, задача синтеза луцидулина сводится к задаче синтеза ТМ38. В структуре молекулы этого соединения видно определенное расположение карбонильной группы в кольце А по отношению к кольцу В, которое побуждает воспользоваться трансформом Робинсона. Тогда анализ ТМ38 будет выглядеть следующим образом.

Анализ 1

Соединение (35) содержит ретрон аннелирования по Робинсону, в соответствии с которым и проводим дальнейшие расчленения:

Таким образом, рассмотренный анализ ТМ38 привел к доступным соединениям: эфиру кротоновой кислоты, ацетону и метилвинилкетону. Этот анализ позволяет спланировать построение скелета молекулы ТМ38, однако не дает возможности создать нужные стереосоотношения в молекуле. Для решения этой задачи следует руководствоваться другой стратегией, а именно базирующейся на стереохимии.

В основе структуры ТМ38 находится система цис-декалина, создавать которую можно, базируясь на таких мощных реакциях (см. табл.1), как реакция Дильса-Альдера и сигматропные перегруппировки, которые идут стереоселективно.

Рассмотрим остов молекулы ТМ(38) (36). Добавление двух кратных связей в структуру (36) формирует ретрон перегруппировки Коупа в (37), а соответствующий трансформ приводит к ретрону Дильса-Альдера в молекуле (38).

Анализ 2.

Полученное соединение (39) малопригодно в качестве диенофила в реакции Дильса-Альдера (отсутствует электроноакцепторная группа). Учитывая это, а также то, что остов (36) не содержит необходимых функциональных групп, модифицируем молекулу (37), введя в нее группы, легко превращаемые в карбонильные:

В этом случае остов (36) превращается в промежуточное (в синтезе ТМ38) соединение (40), анализ которого теперь очевиден.

Анализ 3

Конечно, в процессе синтеза вместо кетена в реакции Дильса-Альдера лучше использовать его синтетический эквивалент - a-хлоракрилонитрил. Диен (42) может быть получен изомеризацией несопряженного диена – продукта восстановления анизола по Берчу:

На данном этапе синтеза характер задачи меняется. Теперь надо спланировать синтез ТМ38 из заданного соединения (40), подход к которому продиктован предшествующей стереохимической стратегией. По существу, необходимо видоизменить и переместить в соседнее положение функциональную группу в ТМ38. Наиболее рационально такой подход осуществить на базе создания кратной связи С=С между соседними положениями молекулы. Такая практика, кроме того, позволит контролировать стереохимию реакций за счет особенностей цис-декалиновой системы.

В молекуле (43) поднятое вверх шестичленное кольцо (А) создает стерические препятствия подходу реагента к С=С связи сверху (это хорошо видно на модели).